Retatrutide
De triple GIP/GLP-1/glucagonreceptor-agonist van Eli Lilly — de indrukwekkendste tot nu toe gepubliceerde fase 2-gewichtsverliescijfers, in een geneesmiddel dat strikt investigational blijft
🧑🐀 Beide
- Ook bekend als
- LY3437943
- Fabrikant
- Eli Lilly and Company
- Klasse
- Synthetisch langwerkend triple-agonist peptide
- Receptoren
- GIP-receptor (GIPR), GLP-1-receptor (GLP-1R), glucagonreceptor (GCGR)
- Molecuulgewicht
- ~4731,4 g/mol
- CAS-nummer
- 2381089-83-2
- Ontwikkelingsstadium
- Fase 3 klinische studies (TRIUMPH-programma). Fase 2-data gepubliceerd in 2023.
- Regelgevende status
- Investigational. Per begin 2026 nergens goedgekeurd voor klinisch gebruik.
Wat is het
Retatrutide — codenaam LY3437943 — is een langwerkend synthetisch peptide ontwikkeld door Eli Lilly dat tegelijk drie receptoren activeert die betrokken zijn bij glucosemetabolisme en energiebalans: de glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptidereceptor (GIPR), de glucagon-like peptide-1-receptor (GLP-1R) en de glucagonreceptor (GCGR). Dat drievoudige mechanisme onderscheidt hem van de huidige generatie goedgekeurde afslankmedicatie. Semaglutide (Ozempic/Wegovy) is een GLP-1-only agonist; tirzepatide (Mounjaro/Zepbound) is een duale GIP/GLP-1-agonist. Retatrutide voegt daarbovenop glucagonreceptor-activiteit toe, met als doel de energie-uitgave verder te verhogen en meer vetverlies te stimuleren.
Het geneesmiddel wordt subcutaan geïnjecteerd, één keer per week, met een halfwaardetijd van ongeveer zes dagen die bij dat doseerinterval past. Fase 2-resultaten die in 2023 werden gepubliceerd trokken veel wetenschappelijke aandacht: in de obesitasstudie verloren deelnemers in de hoogste dosisarm gemiddeld 24,2% lichaamsgewicht op 48 weken — een getal dat, als het in fase 3 wordt bevestigd, de fase 3-benchmark van tirzepatide zou overtreffen. Fase 3-studies (het TRIUMPH-programma) werven nu patiënten. Retatrutide is nergens goedgekeurd, kan niet worden voorgeschreven, en versies die online als "research chemicals" worden verkocht zijn niet farmaceutisch-grade.
Hoe werkt het
Het drie-receptor-ontwerp richt zich op complementaire metabole routes. GLP-1-receptor-agonisme vertraagt de maaglediging, vermindert eetlust via centrale hypothalame signalering, en stimuleert glucose-afhankelijke insulinesecretie — dit zijn de gevestigde effecten die verantwoordelijk zijn voor het gewichtsverlies bij semaglutide. GIP-receptor-agonisme versterkt het incretine-effect en, op het niveau van vetweefsel, lijkt het de GLP-1-gedreven vetreductie te versterken in plaats van tegen te werken — het mechanisme dat tirzepatide zijn voordeel geeft ten opzichte van GLP-1-only middelen. De toevoeging van glucagonreceptor-agonisme introduceert een derde hendel: glucagon verhoogt de hepatische glucose-output en, cruciaal, verhoogt de energie-uitgave door vetzuuroxidatie en thermogenese in bruin vetweefsel te stimuleren. Op zichzelf zou glucagon-agonisme problematisch zijn omdat het de bloedsuiker verhoogt; gecombineerd met stevige GLP-1- en GIP-activiteit wordt dat hyperglykemie-risico gedempt, terwijl het calorieverbrandende effect behouden blijft.
Retatrutide is ontworpen met een gebalanceerde GCGR- en GLP-1R-activiteit maar iets grotere GIPR-potentie. Preklinische studies bevestigden dat de GCGR-component een betekenisvolle onafhankelijke bijdrage levert aan energie-uitgave bovenop GIP/GLP-1-agonisme alleen. De lange halfwaardetijd komt van vetzuurconjugatie en albuminebinding, dezelfde structurele strategie die bij semaglutide en tirzepatide wordt gebruikt.
Wat het onderzoek laat zien
Retatrutide is onderzocht in één gepubliceerde fase 2-obesitasstudie, één fase 2-studie bij type 2-diabetes, een fase 2a MASH-leverstudie, een fase 1b multiple-ascending-dose-studie en de preklinische ontdekkingspaper in Cell Metabolism. Alle vijf worden hieronder samengevat.
Jastreboff et al. (2023) — Fase 2-obesitasstudie (NEJM)
Jastreboff A.M. et al., 2023, New England Journal of Medicine, 389(6):514–526 🧑 Mensen (fase 2 RCT)
Een 48-weekse dubbelblinde placebogecontroleerde fase 2-studie bij 338 volwassenen met een BMI van 30 of hoger (of ≥27 met een gewichtgerelateerde comorbiditeit). Deelnemers werden gerandomiseerd naar eenmaal wekelijks subcutaan retatrutide in doses van 1 mg, 4 mg, 8 mg of 12 mg, of placebo.
Op 48 weken was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht −8,7% (1 mg), −17,1% (4 mg), −22,8% (8 mg) en −24,2% (12 mg), versus −2,1% bij placebo. In de 12 mg-arm bereikte 92% van de deelnemers ≥10% gewichtsverlies en 75% bereikte ≥20%. Tailleomtrek, nuchtere insuline, triglyceriden en bloeddruk verbeterden allemaal dosisafhankelijk. De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal — misselijkheid, braken, diarree — en waren meestal mild tot matig van ernst.
Beperkingen: Enkele fase 2-studie; 48 weken vangt langeretermijnduurzaamheid of hertoename na staken niet op. Head-to-head vergelijkingen met tirzepatide of semaglutide zijn niet afgerond. Fase 3-data zijn nodig voordat effectiviteit als vastgesteld kan worden beschouwd.
Rosenstock et al. (2023) — Fase 2-studie type 2-diabetes (Lancet)
Rosenstock J. et al., 2023, The Lancet, 402(10401):529–544 🧑 Mensen (fase 2 RCT)
Een 36-weekse fase 2-dose-ranging studie bij volwassenen met type 2-diabetes en BMI 25–50 kg/m². Retatrutide werd vergeleken met placebo en met dulaglutide 1,5 mg over zeven dosisarmen. Het primaire eindpunt was HbA1c-daling op 36 weken.
HbA1c daalde dosisafhankelijk, met de 12 mg-arm die gemiddelde verlagingen van ongeveer 2,2 procentpunt vanaf baseline bereikte. Het lichaamsgewicht daalde 3,2% tot 16,9% over de dosisarmen, versus 3,0% bij placebo. Retatrutide presteerde beter dan dulaglutide op beide eindpunten. Gastro-intestinale bijwerkingen traden op bij 13–50% van de behandelde deelnemers afhankelijk van dosis en escalatiesnelheid; hypoglykemie-percentages waren laag zonder achtergrondinsuline.
Beperkingen: 36 weken duur; geen achtergrondinsuline bij de meeste deelnemers, wat het hypoglykemie-risico in de reële type 2-diabetesbehandeling kan onderschatten. Langere fase 3-data zijn nodig voor beoordeling van cardiovasculaire uitkomsten.
Coskun et al. (2022) — Ontdekking en preklinische farmacologie (Cell Metabolism)
Coskun T. et al., 2022, Cell Metabolism, 34(9):1234–1247 🧑🐀 Beide (preklinisch + fase 1 humane data)
De fundamentele paper die het ontwerp van LY3437943, de in-vitro-receptorfarmacologie en de preklinisch-naar-humaan proof of concept beschrijft. In knaagdier- en niet-humane primatenmodellen produceerde LY3437943 een grotere gewichtsdaling en betere glykemie vergeleken met gematchte GLP-1-only of duale GIP/GLP-1-controles, wat aantoont dat de toegevoegde GCGR-component een onafhankelijke bijdrage leverde aan energie-uitgave. Fase 1 single ascending dose humane data toonden acceptabele verdraagbaarheid en bevestigden een farmacokinetische halfwaardetijd van ongeveer zes dagen, passend bij eenmaal wekelijkse dosering.
Beperkingen: Preklinische bevindingen vragen om bevestiging in fase 3. Fase 1 humane data zijn beperkt tot farmacokinetiek en vroege veiligheid; er zijn geen effectiviteitseindpunten gerapporteerd in dit stadium.
Sanyal et al. (2024) — Retatrutide bij MASH (fase 2a)
Sanyal A.J. et al., 2024, Nature Medicine 🧑 Mensen (fase 2a RCT)
Een gerandomiseerde fase 2a-studie die het effect van retatrutide op levervet onderzocht bij patiënten met metabole-dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD/MASH), met MRI-PDFF om hepatische steatose bij baseline en follow-up te kwantificeren. Retatrutide produceerde aanzienlijke, dosisafhankelijke dalingen van levervet, waarbij hoge aandelen van behandelde patiënten een MRI-gedefinieerde resolutie van steatose bereikten. Effecten op leverenzymen (ALT, AST) en metabole markers waren consistent met de bevindingen uit de obesitasstudie.
Beperkingen: Fase 2a-studie met beperkte steekproefgrootte; histologische eindpunten (fibroseresolutie) in plaats van alleen beeldvormingsuitkomsten waren niet het primaire doel. Langere studies met biopsie-eindpunten zijn nodig om fibroseregressie te beoordelen.
Urva et al. (2022) — Fase 1b multiple-ascending-dose-studie (Lancet)
Urva S. et al., 2022, The Lancet, 400(10366):1869–1881 🧑 Mensen (fase 1b RCT)
Een multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase 1b multiple-ascending-dose-studie bij volwassenen met type 2-diabetes. Retatrutide werd twaalf weken lang eenmaal wekelijks toegediend in doses van 0,5 mg tot 10 mg. De studie karakteriseerde steady-state farmacokinetiek, dosisproportionaliteit en vroege veiligheidssignalen.
De farmacokinetiek was dosisproportioneel en consistent met eenmaal wekelijkse dosering. Betekenisvolle dalingen in HbA1c en lichaamsgewicht werden waargenomen zelfs in deze korte PK-studie. Gastro-intestinale events waren de belangrijkste verdraagbaarheidszorg, dosisgerelateerd en meestal mild.
Beperkingen: Korte duur (12 weken); alleen type 2-diabetespopulatie. Niet krachtig genoeg voor effectiviteitseindpunten — ontworpen om PK te bevestigen en dosisselectie voor fase 2 te onderbouwen.
Gerapporteerde voordelen (uit onderzoek)
- In de fase 2-obesitasstudie (Jastreboff 2023, NEJM) verloren deelnemers die wekelijks 12 mg retatrutide kregen gemiddeld 17,5% lichaamsgewicht op 24 weken en 24,2% op 48 weken — een van de grootste gewichtsverlieseffecten ooit waargenomen in een farmacologische studie tot die datum.
- Significante verbeteringen in tailleomtrek, nuchtere glucose, triglyceriden en bloeddruk werden samen met gewichtsverlies waargenomen in de Jastreboff 2023-studie, consistent met brede cardiometabole winst.
- In de Rosenstock 2023 fase 2-studie bij type 2-diabetes produceerde retatrutide aanzienlijke dalingen van HbA1c (tot ~2,2 procentpunten) en lichaamsgewicht in alle actieve dosisarmen vergeleken met placebo.
- Preklinische data wijzen erop dat het glucagonreceptor-agonisme van retatrutide de hepatische vetoxidatie verhoogt en de levertriglyceriden vermindert, wat potentieel voordeel suggereert bij niet-alcoholische leververvetting (NAFLD/NASH).
- Het drie-receptor-mechanisme (GLP-1/GIP/GCGR) produceerde meer gewichtsverlies dan vergelijkbare GLP-1- of duale GLP-1/GIP-agonisten in indirecte cross-trial-vergelijkingen, wat additieve of synergetische receptoreffecten suggereert.
Nadelen en zorgen
- Gastro-intestinale bijwerkingen — misselijkheid, braken, diarree, obstipatie — werden gemeld bij een aanzienlijk deel van de deelnemers bij hogere doses in alle studies; deze leidden bij sommige deelnemers tot staken.
- Per 2024 is retatrutide niet goedgekeurd door de FDA of een andere regelgever; alle data komen uit fase 1- en fase 2-studies — fase 3-uitkomsten, langetermijnveiligheidsdata en cardiovasculaire eventstudies zijn in afwachting of onvolledig.
- Verlies van spiermassa ging samen met vetverlies in de obesitasstudie; het aandeel dat toe te schrijven is aan spier versus vet is niet volledig gekarakteriseerd, wat belangrijk is voor metabole en functionele gezondheid op lange termijn.
- Het glucagonreceptor-agonisme introduceert een potentieel hyperglykemierisico bij niet-diabetische patiënten dat doorlopende monitoring vereist; het evenwicht tussen glykemische effecten over de drie receptoren is contextafhankelijk.
- Galblaasgerelateerde bijwerkingen (cholelithiasis, cholecystitis) — een erkend klasse-effect van snel gewichtsverlies en incretinetherapieën — werden waargenomen in armen met langere duur en vereisen monitoring.
- Langetermijnduurzaamheid van gewichtsverlies, effecten van staken en risico op hertoename in gewicht (zoals gezien bij andere GLP-1-middelen) zijn niet specifiek voor retatrutide gekarakteriseerd.
Doseringen in onderzoek
Hieronder staat wat onderzoekers daadwerkelijk hebben toegediend in gepubliceerde studies; het is geen aanbeveling voor menselijk gebruik.
- Jastreboff 2023 fase 2-obesitasstudie (NEJM, PubMed 37366315): Retatrutide 1 mg, 4 mg, 8 mg of 12 mg subcutaan eenmaal per week gedurende 48 weken, met een dosis-escalatie-inloopperiode voor hogere dosisarmen.
- Rosenstock 2023 fase 2-studie type 2-diabetes (Lancet, PubMed 37356429): Retatrutide 0,5 mg, 4 mg, 8 mg of 12 mg subcutaan eenmaal per week gedurende 24 weken, vergeleken met placebo en dulaglutide 1,5 mg.
- Urva fase 1 single-ascending-dose-studie (Urva 2020, Br J Clin Pharmacol): Enkele subcutane doses van 0,1, 0,3, 1, 3 of 8 mg bij gezonde vrijwilligers om farmacokinetiek en verdraagbaarheid te karakteriseren.
Deze doses komen alleen uit gepubliceerd onderzoek. Er is geen veilige of effectieve dosis vastgesteld buiten een gecontroleerde klinische studie voor menselijk gebruik van retatrutide, en retatrutide is door geen enkele regelgevende autoriteit goedgekeurd voor menselijk gebruik.
Veiligheid en beperkingen
In alle fase 2-studies waren gastro-intestinale bijwerkingen — misselijkheid, braken, diarree, obstipatie — het overheersende bijeffect van retatrutide, voorkomend bij een groot deel van de deelnemers bij hogere doses. Deze zijn consistent met de klasse-effecten die over alle GLP-1-gebaseerde middelen worden gezien. Langzamere dosis-escalatieschema's verminderden de GI-last, maar elimineerden die niet. Er doken geen onverwachte veiligheidssignalen op die specifiek zijn voor glucagonreceptor-agonisme (zoals klinisch significante hyperglykemie of hepatotoxiciteit) bij de geteste doses, hoewel het duale insuline-stimulerende mechanisme van GLP-1/GIP-agonisme het GCGR-hyperglykemische effect effectief compenseert.
De fase 2-gewichtsverliesresultaten zijn opvallend — 24% gemiddeld gewichtsverlies op 48 weken is het hoogste cijfer dat voor enig middel in een gerandomiseerde studie tot nu toe is gepubliceerd. Maar deze cijfers komen uit één studie met 338 personen. Ze zijn niet gerepliceerd in fase 3, ze bevatten geen langetermijnveiligheidsopvolging, en er is geen head-to-head vergelijking met tirzepatide of semaglutide gepubliceerd. Fase 2-resultaten overtreffen vaak fase 3.
Hertoename van gewicht na het stoppen met GLP-1-klasse middelen is goed gedocumenteerd bij semaglutide en tirzepatide; of retatrutide afwijkt is onbekend. Langetermijn cardiovasculaire uitkomstdata — een voorwaarde voor brede klinische acceptatie — zijn pas beschikbaar wanneer het TRIUMPH fase 3-programma rapporteert. Er zijn ook open vragen over botdichtheid (glucagonreceptor-activering kan botmetabolisme beïnvloeden) en over thyroïd C-celeffecten die op de hele GLP-1-klasse van toepassing zijn.
Research chemical-versies die online worden verkocht zijn niet hetzelfde als studie-grade geneesmiddel. Retatrutide is een groot, complex peptide (~4731 Da); zuiverheid, vouwing en steriliteit kunnen niet worden gegarandeerd door grijze-markt-leveranciers, en het juiste dosis-escalatieschema is alleen onder klinische studieomstandigheden vastgesteld. Zelftoediening brengt reële risico's met zich mee.
Bronnen
- Jastreboff A.M. et al. "Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial." New England Journal of Medicine, 2023;389(6):514–526. PubMed 37366315
- Rosenstock J. et al. "Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial." The Lancet, 2023;402(10401):529–544. PubMed 37385280
- Coskun T. et al. "LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept." Cell Metabolism, 2022;34(9):1234–1247. PubMed 35985340
- Sanyal A.J. et al. "Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial." Nature Medicine, 2024. PubMed 38858523
- Urva S. et al. "LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial." The Lancet, 2022;400(10366):1869–1881. PubMed 36354040
Gerelateerde producten & meer lezen
Zorgvuldig geselecteerde boeken, onderzoeksbenodigdheden en gerelateerde producten van betrouwbare retailers. Peptides zelf worden niet op consumentenmarktplaatsen verkocht — dit zijn aanverwante items waar onderzoekers en lezers vaak naar zoeken.
Peptide Protocols Vol. 1 — Dr. William Seeds
Het meest geciteerde praktische naslagwerk over therapeutische peptides, geschreven door een arts die actief is in het veld.
Bacteriostatisch & steriel water
0,9% benzylalcoholwater dat onderzoekers vaak gebruiken om gelyofiliseerde peptides in een labomgeving te reconstitueren.
Insulinespuiten (0,3 ml / 31G)
BD Ultra-Fine insulinespuiten, het standaardhulpmiddel voor de injecties met klein volume die in de peptide-onderzoeksliteratuur worden beschreven.
Mini-koelkast voor peptide-opslag
Een kleine koelkast van 2–6°C voor opslag op lab-niveau van gereconstitueerde peptides en temperatuurgevoelige stoffen.
Affiliate disclosure: Sommige links hierboven zijn affiliate links. Als je erop klikt en iets koopt, kan deze site een kleine commissie verdienen zonder extra kosten voor jou. We vermelden alleen producten die we sowieso zouden aanbevelen, los van de affiliate-relatie. Dit heeft geen invloed op de wetenschappelijke inhoud van onze artikelen.