Retatrutide
Le triple agoniste des récepteurs GIP/GLP-1/glucagon d'Eli Lilly — les chiffres de perte de poids en phase 2 les plus impressionnants publiés à ce jour, pour un médicament qui reste strictement expérimental
🧑🐀 Les deux
- Également connu sous
- LY3437943
- Fabricant
- Eli Lilly and Company
- Classe
- Peptide synthétique à action prolongée, triple agoniste
- Récepteurs
- Récepteur du GIP (GIPR), récepteur du GLP-1 (GLP-1R), récepteur du glucagon (GCGR)
- Masse moléculaire
- ~4731,4 g/mol
- Numéro CAS
- 2381089-83-2
- Stade de développement
- Essais cliniques de phase 3 (programme TRIUMPH). Données de phase 2 publiées en 2023.
- Statut réglementaire
- Expérimental. Non approuvé pour un usage clinique nulle part début 2026.
Qu'est-ce que c'est
Le retatrutide — nom de code LY3437943 — est un peptide synthétique à action prolongée développé par Eli Lilly qui active simultanément trois récepteurs impliqués dans le métabolisme du glucose et l'équilibre énergétique : le récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIPR), le récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1R) et le récepteur du glucagon (GCGR). Ce triple mécanisme le distingue de la génération actuelle de médicaments amaigrissants approuvés. Le sémaglutide (Ozempic/Wegovy) est un agoniste uniquement du GLP-1 ; le tirzépatide (Mounjaro/Zepbound) est un double agoniste GIP/GLP-1. Le retatrutide ajoute l'activité sur le récepteur du glucagon par-dessus les deux, avec l'objectif d'augmenter davantage la dépense énergétique et de favoriser une perte de graisse plus importante.
Le médicament est administré par injection sous-cutanée une fois par semaine, avec une demi-vie d'environ six jours compatible avec cet intervalle de dosage. Les résultats de phase 2 publiés en 2023 ont suscité une attention scientifique majeure : dans l'essai sur l'obésité, les participants du bras à la dose la plus élevée ont perdu en moyenne 24,2 % de leur poids corporel à 48 semaines — un chiffre qui, s'il est confirmé en phase 3, dépasserait le jalon de phase 3 du tirzépatide. Les essais de phase 3 (programme TRIUMPH) recrutent actuellement. Le retatrutide n'est approuvé nulle part, ne peut pas être prescrit, et les versions vendues en ligne comme « produits chimiques de recherche » ne sont pas de qualité pharmaceutique.
Comment ça fonctionne
La conception à trois récepteurs cible des voies métaboliques complémentaires. L'agonisme du récepteur GLP-1 ralentit la vidange gastrique, réduit l'appétit via la signalisation hypothalamique centrale et stimule la sécrétion d'insuline glucose-dépendante — ce sont les effets bien établis responsables de la perte de poids observée avec le sémaglutide. L'agonisme du récepteur GIP augmente l'effet incrétine et, au niveau du tissu adipeux, semble renforcer la réduction des graisses induite par le GLP-1 plutôt que s'y opposer — le mécanisme qui donne au tirzépatide son avantage sur les agents GLP-1 seuls. L'ajout de l'agonisme du récepteur du glucagon introduit un troisième levier : le glucagon augmente la production hépatique de glucose et, surtout, accroît la dépense énergétique en stimulant l'oxydation des acides gras et la thermogenèse dans le tissu adipeux brun. Isolément, l'agonisme du glucagon serait problématique car il élève la glycémie ; combiné à une activité robuste sur le GLP-1 et le GIP, ce risque hyperglycémiant est atténué tout en conservant l'effet calorique.
Le retatrutide a été conçu avec des activités GCGR et GLP-1R équilibrées mais une puissance GIPR un peu plus élevée. Des études précliniques ont confirmé que la composante GCGR apporte une contribution indépendante significative à la dépense énergétique au-delà de l'agonisme GIP/GLP-1 seul. Sa longue demi-vie provient de la conjugaison à un acide gras et de la liaison à l'albumine, la même stratégie structurelle que celle utilisée dans le sémaglutide et le tirzépatide.
Ce que la recherche montre
Le retatrutide a été étudié dans un essai de phase 2 sur l'obésité publié, un essai de phase 2 sur le diabète de type 2, un essai de phase 2a sur la MASH hépatique, une étude de phase 1b à doses multiples ascendantes et l'article de découverte préclinique dans Cell Metabolism. Les cinq sont résumés ci-dessous.
Jastreboff et al. (2023) — Essai de phase 2 sur l'obésité (NEJM)
Jastreboff A.M. et al., 2023, New England Journal of Medicine, 389(6):514–526 🧑 Humains (ECR de phase 2)
Un essai de phase 2 de 48 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo, chez 338 adultes ayant un IMC de 30 ou plus (ou ≥27 avec une comorbidité liée au poids). Les participants ont été randomisés pour recevoir du retatrutide sous-cutané une fois par semaine à des doses de 1 mg, 4 mg, 8 mg ou 12 mg, ou un placebo.
À 48 semaines, la variation moyenne du poids corporel était de −8,7 % (1 mg), −17,1 % (4 mg), −22,8 % (8 mg) et −24,2 % (12 mg), contre −2,1 % avec le placebo. Dans le bras à 12 mg, 92 % des participants ont obtenu ≥10 % de perte de poids et 75 % ≥20 %. Le tour de taille, l'insuline à jeun, les triglycérides et la pression artérielle se sont tous améliorés de manière dose-dépendante. Les effets indésirables les plus fréquents étaient gastro-intestinaux — nausées, vomissements, diarrhées — et étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée.
Limites : Essai de phase 2 unique ; 48 semaines ne couvrent pas la durabilité à long terme ni la reprise de poids après l'arrêt. Les comparaisons directes avec le tirzépatide ou le sémaglutide n'ont pas été réalisées. Des données de phase 3 sont nécessaires avant que l'efficacité puisse être considérée comme établie.
Rosenstock et al. (2023) — Essai de phase 2 sur le diabète de type 2 (Lancet)
Rosenstock J. et al., 2023, The Lancet, 402(10401):529–544 🧑 Humains (ECR de phase 2)
Un essai de phase 2 de 36 semaines avec plage de doses, chez des adultes atteints de diabète de type 2 et ayant un IMC de 25 à 50 kg/m². Le retatrutide a été comparé au placebo et à la dulaglutide 1,5 mg dans sept bras de dose. Le critère principal était la réduction de l'HbA1c à 36 semaines.
L'HbA1c a diminué de manière dose-dépendante, le bras à 12 mg atteignant des réductions moyennes d'environ 2,2 points de pourcentage par rapport à la valeur initiale. Le poids corporel a diminué de 3,2 % à 16,9 % selon les bras de dose, contre 3,0 % avec le placebo. Le retatrutide a surpassé la dulaglutide sur les deux critères. Des événements indésirables gastro-intestinaux sont survenus chez 13–50 % des participants traités selon la dose et la rapidité d'escalade ; les taux d'hypoglycémie étaient faibles sans insuline de fond.
Limites : Durée de 36 semaines ; pas d'insuline de fond chez la plupart des participants, ce qui peut sous-estimer le risque d'hypoglycémie dans la gestion en vie réelle du diabète de type 2. Des données de phase 3 plus longues sont nécessaires pour évaluer les résultats cardiovasculaires.
Coskun et al. (2022) — Découverte et pharmacologie préclinique (Cell Metabolism)
Coskun T. et al., 2022, Cell Metabolism, 34(9):1234–1247 🧑🐀 Les deux (précliniques + données humaines de phase 1)
L'article fondateur décrivant la conception du LY3437943, la pharmacologie des récepteurs in vitro et la preuve de concept préclinique à humaine. Dans des modèles de rongeurs et de primates non humains, le LY3437943 a produit une réduction de poids corporel et une glycémie plus importantes que des contrôles appariés GLP-1 seul ou double GIP/GLP-1, démontrant que l'ajout de la composante GCGR apportait une contribution indépendante à la dépense énergétique. Les données humaines de phase 1 à doses uniques ascendantes ont montré une tolérance acceptable et confirmé une demi-vie pharmacocinétique d'environ six jours, soutenant un dosage hebdomadaire.
Limites : Les résultats précliniques nécessitent une confirmation en phase 3. Les données humaines de phase 1 se limitent à la pharmacocinétique et à la sécurité précoce ; aucun critère d'efficacité rapporté à ce stade.
Sanyal et al. (2024) — Retatrutide dans la MASH (phase 2a)
Sanyal A.J. et al., 2024, Nature Medicine 🧑 Humains (ECR de phase 2a)
Un essai randomisé de phase 2a examinant l'effet du retatrutide sur la graisse hépatique chez des patients atteints de stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD/MASH), utilisant l'IRM-PDFF pour quantifier la stéatose hépatique au départ et au suivi. Le retatrutide a produit des réductions substantielles et dose-dépendantes du contenu en graisse hépatique, avec une forte proportion de patients traités atteignant une résolution de la stéatose définie par IRM. Les effets sur les enzymes hépatiques (ALT, AST) et les marqueurs métaboliques étaient cohérents avec les résultats de l'essai sur l'obésité.
Limites : Essai de phase 2a avec une taille d'échantillon limitée ; les critères histologiques (résolution de la fibrose) plutôt que les résultats d'imagerie seuls n'étaient pas l'objectif principal. Des essais de plus longue durée avec critères biopsiques sont nécessaires pour évaluer la régression de la fibrose.
Urva et al. (2022) — Essai de phase 1b à doses multiples ascendantes (Lancet)
Urva S. et al., 2022, The Lancet, 400(10366):1869–1881 🧑 Humains (ECR de phase 1b)
Un essai multicentrique de phase 1b, en double aveugle, contrôlé par placebo, randomisé, à doses multiples ascendantes chez des adultes atteints de diabète de type 2. Le retatrutide a été administré une fois par semaine pendant douze semaines à des doses de 0,5 mg à 10 mg. L'étude a caractérisé la pharmacocinétique à l'état d'équilibre, la proportionnalité des doses et les premiers signaux de sécurité.
La pharmacocinétique était dose-proportionnelle et compatible avec un dosage hebdomadaire. Des réductions significatives de l'HbA1c et du poids corporel ont été observées même dans cet essai PK de courte durée. Les événements gastro-intestinaux étaient la principale préoccupation de tolérance, liés à la dose et pour la plupart légers.
Limites : Courte durée (12 semaines) ; population diabétique de type 2 uniquement. Non dimensionné pour des critères d'efficacité — conçu pour confirmer la PK et informer la sélection de doses pour la phase 2.
Avantages rapportés (d'après la recherche)
- Dans l'essai de phase 2 sur l'obésité (Jastreboff 2023, NEJM), les participants recevant 12 mg de retatrutide par semaine ont perdu en moyenne 17,5 % de leur poids corporel à 24 semaines et 24,2 % à 48 semaines — parmi les plus grands effets de perte de poids observés dans un essai pharmacologique à cette date.
- Des améliorations significatives du tour de taille, de la glycémie à jeun, des triglycérides et de la pression artérielle ont été observées parallèlement à la perte de poids dans l'essai Jastreboff 2023, compatibles avec un large bénéfice cardiométabolique.
- Dans l'essai de phase 2 sur le diabète de type 2 de Rosenstock 2023, le retatrutide a produit des réductions substantielles de l'HbA1c (jusqu'à environ 2,2 points de pourcentage) et du poids corporel dans tous les bras de dose active par rapport au placebo.
- Les données précliniques indiquent que l'agonisme du récepteur du glucagon du retatrutide augmente l'oxydation des graisses hépatiques et réduit la teneur en triglycérides du foie, suggérant un bénéfice potentiel dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD/NASH).
- Le mécanisme à triple récepteur (GLP-1/GIP/GCGR) a produit une plus grande perte de poids que des agonistes GLP-1 ou doubles GLP-1/GIP comparables dans des comparaisons indirectes inter-essais, suggérant des effets additifs ou synergiques des récepteurs.
Inconvénients et préoccupations
- Les événements indésirables gastro-intestinaux — nausées, vomissements, diarrhées, constipation — ont été rapportés chez une proportion substantielle de participants aux doses plus élevées dans tous les essais ; ils ont entraîné l'arrêt chez certains.
- En 2024, le retatrutide n'a pas été approuvé par la FDA ni aucun autre régulateur ; toutes les données proviennent d'essais de phase 1 et de phase 2 — les résultats de phase 3, les données de sécurité à long terme et les essais cardiovasculaires sont en attente ou incomplets.
- La perte de masse maigre a accompagné la perte de masse grasse dans l'essai sur l'obésité ; la proportion attribuable au muscle par rapport à la graisse n'est pas entièrement caractérisée, ce qui est important pour la santé métabolique et fonctionnelle à long terme.
- L'agonisme du récepteur du glucagon introduit un risque potentiel d'hyperglycémie chez les patients non diabétiques qui nécessite une surveillance continue ; l'équilibre des effets glycémiques entre les trois récepteurs dépend du contexte.
- Des événements indésirables de la vésicule biliaire (cholélithiase, cholécystite) — un effet de classe reconnu de la perte de poids rapide et des thérapies incrétine — ont été observés dans les bras de plus longue durée et nécessitent une surveillance.
- La durabilité à long terme de la perte de poids, les effets de l'arrêt et le risque de reprise de poids (comme observé avec d'autres agents GLP-1) n'ont pas été caractérisés spécifiquement pour le retatrutide.
Doses utilisées dans les études
Ce qui suit reflète ce que les scientifiques ont réellement administré dans les études publiées ; ce n'est pas une recommandation pour un usage humain.
- Essai de phase 2 sur l'obésité Jastreboff 2023 (NEJM, PubMed 37366315) : Retatrutide 1 mg, 4 mg, 8 mg ou 12 mg en sous-cutanée une fois par semaine pendant 48 semaines, avec une période d'escalade pour les bras à doses plus élevées.
- Essai de phase 2 sur le diabète de type 2 Rosenstock 2023 (Lancet, PubMed 37356429) : Retatrutide 0,5 mg, 4 mg, 8 mg ou 12 mg en sous-cutanée une fois par semaine pendant 24 semaines, comparé au placebo et à la dulaglutide 1,5 mg.
- Étude de phase 1 à dose unique ascendante Urva (Urva 2020, Br J Clin Pharmacol) : Doses sous-cutanées uniques de 0,1, 0,3, 1, 3 ou 8 mg chez des volontaires sains pour caractériser la pharmacocinétique et la tolérance.
Ces doses proviennent uniquement de la recherche publiée. Aucune dose sûre ou efficace n'a été établie en dehors d'un essai clinique contrôlé pour l'usage humain du retatrutide, et le retatrutide n'est approuvé pour un usage humain par aucune autorité réglementaire.
Sécurité et limites
Dans tous les essais de phase 2, les événements indésirables gastro-intestinaux — nausées, vomissements, diarrhées, constipation — étaient l'effet secondaire prédominant du retatrutide, survenant chez une grande proportion des participants aux doses plus élevées. Ces effets sont cohérents avec les effets de classe observés dans tous les agents à base de GLP-1. Des schémas d'escalade de dose plus lents ont réduit, sans éliminer, la charge gastro-intestinale. Aucun signal de sécurité inattendu spécifique à l'agonisme du récepteur du glucagon (comme une hyperglycémie cliniquement significative ou une hépatotoxicité) n'est apparu aux doses testées, bien que le mécanisme double stimulant l'insuline de l'agonisme GLP-1/GIP compense efficacement l'effet hyperglycémiant du GCGR.
Les résultats de perte de poids en phase 2 sont frappants — 24 % de perte moyenne à 48 semaines est le chiffre le plus élevé publié pour un agent dans un essai randomisé à ce jour. Cependant, ces chiffres proviennent d'un seul essai de 338 personnes. Ils n'ont pas été reproduits en phase 3, n'incluent pas de suivi de sécurité à long terme, et aucune comparaison directe avec le tirzépatide ou le sémaglutide n'a été publiée. Les résultats de phase 2 dépassent fréquemment ceux de phase 3.
La reprise de poids après l'arrêt des agents de classe GLP-1 est bien documentée avec le sémaglutide et le tirzépatide ; savoir si le retatrutide diffère est inconnu. Les données de résultats cardiovasculaires à long terme — une condition préalable à une large adoption clinique — ne seront pas disponibles avant que le programme de phase 3 TRIUMPH ne rende compte. Il existe aussi des questions ouvertes sur la densité osseuse (l'activation du récepteur du glucagon peut affecter le métabolisme osseux) et sur les effets sur les cellules C thyroïdiennes qui s'appliquent à toute la classe GLP-1.
Les versions de produits chimiques de recherche vendues en ligne ne sont pas les mêmes que le médicament de qualité essai. Le retatrutide est un peptide volumineux et complexe (~4731 Da) ; la pureté, le repliement et la stérilité ne peuvent être garantis par les fournisseurs du marché gris, et le schéma d'escalade de dose correct n'a été établi que dans des conditions d'essai clinique. L'auto-administration comporte des risques réels.
Sources
- Jastreboff A.M. et al. "Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial." New England Journal of Medicine, 2023;389(6):514–526. PubMed 37366315
- Rosenstock J. et al. "Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial." The Lancet, 2023;402(10401):529–544. PubMed 37385280
- Coskun T. et al. "LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept." Cell Metabolism, 2022;34(9):1234–1247. PubMed 35985340
- Sanyal A.J. et al. "Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial." Nature Medicine, 2024. PubMed 38858523
- Urva S. et al. "LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial." The Lancet, 2022;400(10366):1869–1881. PubMed 36354040
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