Tirzepatide: duale GIP/GLP-1 agonist (Mounjaro, Zepbound)
Eerste goedgekeurde duale incretine — GIP + GLP-1. ~21% gemiddeld gewichtsverlies na 72 weken (SURMOUNT-1).
✅ Goedgekeurd
- Volledige naam
- Tirzepatide
- Klasse
- Duale GIP/GLP-1 receptoragonist
- Halfwaardetijd
- ~5 dagen
- Route
- Subcutaan wekelijks
- Merknamen
- Mounjaro (T2D), Zepbound (obesitas) — Eli Lilly
- Registratiestatus
- FDA-goedgekeurd: Mounjaro 2022 (T2D), Zepbound 2023 (obesitas), Zepbound december 2024 (matig-ernstige obstructieve slaapapneu bij obesitas — eerste OSA-medicatie).
Wat het is
Tirzepatide is de eerste goedgekeurde duale agonist van de GIP- en GLP-1 receptoren. Een 39-aminozuur-peptide met C20 vet-diacid voor albuminebinding, met biased signalering aan de GIP-receptor. Produceert gewichtsverlies dat voorheen alleen haalbaar was met bariatrische chirurgie en is de huidige benchmark voor niet-chirurgische obesitasbehandeling.
Hoe het werkt
Tirzepatide activeert zowel GIP- als GLP-1 receptoren in pancreatische eilandjes, versterkt glucose-afhankelijke insulinesecretie en onderdrukt glucagon. De GLP-1-tak vertraagt ook maaglediging en werkt op hypothalame verzadigingscircuits.
De GIP-component draagt bij aan extra anorexe signalering via de dorsomediale hypothalamus en lijkt GLP-1-geïnduceerde misselijkheid te tegengaan terwijl het energie-uitgave effecten versterkt. Biased agonisme aan de GIP-receptor kan receptor-signalering behouden bij chronische dosering.
Wat het onderzoek laat zien
De SURMOUNT- (obesitas) en SURPASS- (T2D) programma's vestigden tirzepatide als de meest effectieve incretine-therapie tot nu toe.
Jastreboff AM et al. (2022) — SURMOUNT-1: tirzepatide bij obesitas
Jastreboff A.M. et al., NEJM 2022;387:205–216. 👥 Studies bij mensen
2.539 volwassenen zonder diabetes gerandomiseerd naar 5, 10 of 15 mg wekelijks tirzepatide of placebo gedurende 72 weken.
Gemiddeld gewichtsverlies: −15,0% (5 mg), −19,5% (10 mg), −20,9% (15 mg) versus −3,1% placebo. 57% bereikte ≥20% gewichtsverlies bij 15 mg — ongekend voor farmacologische interventie.
Beperkingen: GI-bijwerkingen 44–85% dosisafhankelijk. Deelnemers met diabetes uitgesloten.
Rosenstock J et al. (2021) — SURPASS-1: tirzepatide monotherapie bij T2D
Rosenstock J. et al., Lancet 2021;398:143–155. 👥 Studies bij mensen
478 onbehandelde T2D-patiënten gerandomiseerd naar tirzepatide 5/10/15 mg of placebo gedurende 40 weken.
HbA1c-daling: −1,87% tot −2,07% vs +0,04% placebo. Gewichtsverlies 7–9,5 kg. Meer dan de helft bereikte HbA1c <5,7% bij de hoogste dosis.
Beperkingen: Korte-duur monotherapie trial; lange-termijn duurzaamheid nog onder onderzoek.
Veiligheid en beperkingen
GI-effecten (misselijkheid 17–39%, diarree 13–22%, braken 6–17%) domineren en zijn dosisafhankelijk. Zeldzame risico's spiegelen de GLP-1 klasse: pancreatitis, galblaasziekte, en knaagdier-schildklier-C-celtumoren (black-box waarschuwing). Gecontra-indiceerd bij familiaire MTC. Spierverlies bij snel afvallen is een bekende zorg.
SURMOUNT-4 toonde gewichtstoename na staken analoog aan semaglutide: continue therapie nodig. Tolerantie in de werkelijke wereld is de belangrijkste beperking.
Bronnen
- Jastreboff A.M. et al. SURMOUNT-1. NEJM 2022;387:205–216. PubMed
- Rosenstock J. et al. SURPASS-1. Lancet 2021;398:143–155. PubMed
- Garvey W.T. et al. SURMOUNT-2. Lancet 2023;402:613–626. PubMed
- Aronne L.J. et al. SURMOUNT-4. JAMA 2024;331:38–48. PubMed
- Frías J.P. et al. SURPASS-2. NEJM 2021;385:503–515. PubMed